Vampirkriegerin Selene (Kate Beckinsale) muss erkennen, dass sich die Welt gewandelt hat und das Geheimnis um die Existenz von Vampiren und Werwölfen gelüftet wurde, woraufhin die Menschen alles daran setzen, beide Seiten auszulöschen. Indes denkt der Anführer des Lykaner-Clans, Werwolf Marius (Tobias Menzies), selbst im Angesicht der gemeinsamen Bedrohung nicht an einen Frieden mit den Vampiren. Selene kehrt schließlich aufs Schlachtfeld zurück und muss sich gegen zahlreiche Angreifer aus den Reihen der Werwölfe zur Wehr setzen – aber auch einige verräterische Vampire sind der ausgezeichneten Kämpferin feindlich gesinnt. Dabei will Selene nur eins: Den ewig währenden Krieg gemeinsam mit David (Theo James) und dessen Vater Thomas (Charles Dance) endlich beenden, auch wenn sie dafür das ultimative Opfer bringen muss…

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